Inorganic Phosphate Activates the AKT/mTORC1 Pathway and Shortens the Life Span of an α‑Klotho-Deficient Model

หลักฐานจากการศึกษาในห้องปฏิบัติการและสัตว์ทดลอง เป็นรากฐานที่ช่วยให้เข้าใจกลไกและศักยภาพก่อนการศึกษาในมนุษย์ต่อไป

• ระดับ A · หลักฐานทางคลินิกค่อนข้างแข็งแรง
• ระดับ B · หลักฐานทางคลินิกที่กำลังเติบโตและมีสัญญาณเชิงบวก
• ระดับ C · งานวิจัยในมนุษย์ระยะต้นที่กำลังสำรวจประโยชน์
• ระดับ D · รากฐานทางวิทยาศาสตร์จากห้องปฏิบัติการและสัตว์ทดลอง
• กำลังศึกษาเพิ่มเติม · หัวข้อใหม่ที่นักวิจัยกำลังสำรวจอย่างต่อเนื่อง

บทคัดย่อ (ต้นฉบับภาษาอังกฤษ)

Inorganic phosphate (Pi) has been implicated in the pathogenesis of accelerated aging; however, the underlying mechanisms remain elusive. Herein, we demonstrated in cultured cells and in vivo that increased levels of extracellular Pi activated the AKT/mammalian target of rapamycin complex 1 (mTORC1) pathway by suppressing membrane-bound phosphatase and tensin homolog (PTEN) levels in a manner requiring the sodium-dependent Pi transporter PiT‑1. High levels of extracellular Pi also led to phosphorylation of Ser/Thr clusters in the C‑terminal tail of PTEN, which has been shown to dissociate PTEN from the membrane. Notably, blockade of mTORC1 activity by rapamycin treatment prolonged the life span of hyperphosphatemic α‑Klotho-deficient (Kl(-/-)) mice. Dietary correction of hyperphosphatemia or treatment with rapamycin also rescued the brown adipose tissue dysfunction and oxidative damage observed in Kl(-/-) mice. Furthermore, rapamycin treatment partially rescued these effects and extended the life span when Kl(-/-) mice were maintained on a high-phosphate diet. Finally, rapamycin reduced circulating Pi levels in Kl(-/-) mice, apparently by decreasing the localization of sodium-dependent Pi transport protein 2a at the renal brush border membrane. Therefore, the activation of mTORC1 may create a vicious loop that exacerbates the retention of Pi, which in turn may enhance oxidative

ระดับหลักฐาน

หลักฐานจากการศึกษาในห้องปฏิบัติการและสัตว์ทดลอง เป็นรากฐานที่ช่วยให้เข้าใจกลไกและศักยภาพก่อนการศึกษาในมนุษย์ต่อไป

ดูงานวิจัยทั้งหมดที่เกี่ยวข้อง

กรองห้องสมุดงานวิจัยด้วยชื่อเรื่อง ชื่อผู้เขียน หรือปีที่ตีพิมพ์ของงานวิจัยนี้