Nucleotide metabolic rewiring enables NLRP3 inflammasome hyperactivation in obesity

มีหลักฐานในมนุษย์ระยะต้น เช่น case series หรือกลุ่มตัวอย่างขนาดเล็ก ที่กำลังสำรวจประโยชน์ที่เป็นไปได้

• ระดับ A · หลักฐานทางคลินิกค่อนข้างแข็งแรง
• ระดับ B · หลักฐานทางคลินิกที่กำลังเติบโตและมีสัญญาณเชิงบวก
• ระดับ C · งานวิจัยในมนุษย์ระยะต้นที่กำลังสำรวจประโยชน์
• ระดับ D · รากฐานทางวิทยาศาสตร์จากห้องปฏิบัติการและสัตว์ทดลอง
• กำลังศึกษาเพิ่มเติม · หัวข้อใหม่ที่นักวิจัยกำลังสำรวจอย่างต่อเนื่อง

บทคัดย่อ (ต้นฉบับภาษาอังกฤษ)

Obesity is a major disease risk factor due to obesity-associated hyperinflammation. We found that obesity induced Nod-like receptor pyrin domain-containing 3 (NLRP3) inflammasome hyperactivation and excessive interleukin (IL)-1β production in macrophages by disrupting SAM and HD domain-containing protein 1 (SAMHD1), a deoxynucleoside triphosphate (dNTP) hydrolase crucial for nucleotide balance. This caused aberrant accumulation of dNTPs, which can be transported into mitochondria, and initiated mitochondrial DNA (mtDNA) neosynthesis, which increased the presence of oxidized mtDNA and triggered NLRP3 hyperactivation. Deletion of SAMHD1 promoted NLRP3 hyperactivation in cells isolated from zebrafish, mice, and humans. SAMHD1-deficient mice showed elevated circulating IL-1β, insulin resistance, and metabolic dysfunction-associated steatohepatitis. Blocking dNTP mitochondrial transport prevented NLRP3 hyperactivation in macrophages from obese patients and SAMHD1-deficient mice. Our study revealed that obesity by inhibiting SAMHD1 rewired macrophage nucleotide metabolism, thereby triggering NLRP3 inflammasome hyperactivation to drive disease progression.

ระดับหลักฐาน

มีหลักฐานในมนุษย์ระยะต้น เช่น case series หรือกลุ่มตัวอย่างขนาดเล็ก ที่กำลังสำรวจประโยชน์ที่เป็นไปได้

ดูงานวิจัยทั้งหมดที่เกี่ยวข้อง

กรองห้องสมุดงานวิจัยด้วยชื่อเรื่อง ชื่อผู้เขียน หรือปีที่ตีพิมพ์ของงานวิจัยนี้