PIK3CA Mutations Downregulate PPT1 to Promote Adipogenesis by Suppressing P300 Depalmitoylation and Phase Separation

หลักฐานจากการศึกษาในห้องปฏิบัติการและสัตว์ทดลอง เป็นรากฐานที่ช่วยให้เข้าใจกลไกและศักยภาพก่อนการศึกษาในมนุษย์ต่อไป

• ระดับ A · หลักฐานทางคลินิกค่อนข้างแข็งแรง
• ระดับ B · หลักฐานทางคลินิกที่กำลังเติบโตและมีสัญญาณเชิงบวก
• ระดับ C · งานวิจัยในมนุษย์ระยะต้นที่กำลังสำรวจประโยชน์
• ระดับ D · รากฐานทางวิทยาศาสตร์จากห้องปฏิบัติการและสัตว์ทดลอง
• กำลังศึกษาเพิ่มเติม · หัวข้อใหม่ที่นักวิจัยกำลังสำรวจอย่างต่อเนื่อง

บทคัดย่อ (ต้นฉบับภาษาอังกฤษ)

PIK3CA mutations drive benign adipose overgrowth in facial infiltrating lipomatosis (FIL), but the downstream molecular mechanisms remain incompletely understood. This study investigated the role of palmitoyl-protein thioesterase 1 (PPT1)-mediated depalmitoylation in regulating aberrant adipogenesis induced by mutant PIK3CA. Using single-cell RNA-seq, molecular dynamics simulations, and functional assays in primary human FIL adipose-derived stem and progenitor cells (ASPCs), immortalized cell lines, and mouse models, we dissected the signaling pathway linking PIK3CA mutation to adipogenesis. Techniques included ChIP-qPCR, acyl-biotin exchange assays, luciferase reporter assays, and RNA/ATAC sequencing. PIK3CA mutations transcriptionally repressed PPT1 via PI3K-AKT-c-JUN signaling. Downregulated PPT1 enhanced palmitoylation of the transcriptional coactivator P300 at C1176. This modification stabilized P300 by impairing its interaction with HSC70 and subsequent chaperone-mediated lysosomal degradation. Furthermore, C1176 palmitoylation inhibited P300 phase separation, thereby preserving its histone acetyltransferase activity. Sustained P300 activity promoted chromatin accessibility and expression of adipogenic genes, driving excessive adipogenesis in FIL. These findings established a novel "palmitoylation-phase separation-epigenetic regulation" axis in cellular fate determination

ระดับหลักฐาน

หลักฐานจากการศึกษาในห้องปฏิบัติการและสัตว์ทดลอง เป็นรากฐานที่ช่วยให้เข้าใจกลไกและศักยภาพก่อนการศึกษาในมนุษย์ต่อไป

ดูงานวิจัยทั้งหมดที่เกี่ยวข้อง

กรองห้องสมุดงานวิจัยด้วยชื่อเรื่อง ชื่อผู้เขียน หรือปีที่ตีพิมพ์ของงานวิจัยนี้